苯二氮卓

前言概括

苯二氮卓类药物为GABA_A受体的变构调节剂而非激动剂增强GABA能。其原理是改变受体构象使其更加亲和GABA，而并非激动GABA受体。研究中指出，苯二氮卓在作用于GABA受体时，仅存在GABA时诱发氯电流，不存在GABA时不诱发，即其作用并非激动受体，所以其药效完全依赖于突触GABA自然释放水平。
GABA_A受体上的苯二氮卓结合点位存在多个亚基，结合亚基不通带来的药效主观体验也不同

1.基本骨架

苯二氮卓类药物的基本骨架为1,4-苯并二氮杂䓬环。
有ABC三个环，其他点位不同的取代基决定其药物作用
A环-刚性苯环

A环上7号位取代吸电子基团 常见的有硝基，C-Cl,C-F，吸电子能力和药物作用强度呈正相关，常见的大概有-NO₂（硝基） > -Br（溴） > -CF₃（三氟甲基） > -Cl（氯） > -H（氢）所以这就是为什么氯硝西泮(-NO₂)的效果比地西泮(-Cl)强接近十倍，主要作用降低A环电子云密度增强π-π堆积使其与GABA_A的亲和力增强，原理很简单大概就是一个缺电子苯环和一个富电子苯环(结合位点上)之间的静电相互作用更强，代谢作用上会钝化A环保护环免受细胞色素P450酶的氧化代谢代谢作用进而延长药物半衰期
在吸电子基取代差异上还有联合取代带来的不一样的药效主观影响
不同吸电子基联合取代组合常见的就是7位和2’位，可以微调分子的三维形状和其环上电荷分布，这会影响其对不同GABA_A受体亚型比如α1, α2, α3, α5等等的选择性，这就是为什么有些bzd更偏向催眠的作用-α1亚基，但是有些更偏向抗焦虑的作用-α2和α3亚基。
这里举出几个参考示例，取代位置默认A环7号位
| 地西泮 | -Cl | 抗焦虑、镇静 |
| —— | —————— | ———- |
| 氯硝西泮 | -NO₂ | 抗癫痫 |
| 氟硝西泮 | -NO₂ (加2’-F) | 催眠（强效） |
| 劳拉西泮 | -Cl (加3-OH) | 抗焦虑（中效） |

C环-刚性苯环
C环上的R4取代基直接决定了药物活性，可以理解为一个收束带的调节部分，R4取代基的大小决定了整个分子的”柔韧性”，如果没有取代基，那么C环5-苯基可以随便扭转，部分构象不稳定不利于和位点结合，而C环上2号R4取代基的作用主要是产生空间位移阻力，迫使C环与A和B环的二面角平面角增大，随意取代基大小相当于调节这个平面角的大小，这种结构上的平面角的大小决定了其构象与结合位点的吻合程度常见取代基一般用-Cl或者-F，甲基的话体积太大了，会产生空间结构上的冲突降低活性

B环-柔性非平面七元环
B环提供柔韧性使其允许诱导契合作用点位我们把B环的几个重要部分拿出来看看其作用
羰基氧：作为氢键受体，与GABA_A受体α1亚基上特定残基比如Thr206或Ser205的主链酰胺氢形成氢键，氢键结合本身也是提药物亲和力与结合位点的契合力
碳氮双键 4位和5位：这个亚胺的氮原子也参与氢键或与附近的水分子形成氢键，这些氢键构成了一个氢键网络，如果还原这个双键的话比如地西泮代谢为奥沙西泮，会在一定程度上改变分子的电子分布和极性，从而改变药效和持续时间
B环上的取代基作用也有很多，比如N1上取代甲基，增加脂溶性或者N1上取代二乙氨基乙基，使药物吸收通路改变更快进入大脑并且代谢后仍存在有活性的部分这里，这里笔者就不过多赘述
总之B环取代基也决定了药物的药理活性，代谢稳定性，以及亚基选择性

苯二氮卓杂谈

1.其实也有药物是用噻吩环取代AC苯环比如溴替唑仑
2.B环上存在的1，2取代主要是咪唑环并合或者三氮唑环，先讲前者咪唑环具有pH依赖开环的特点，比如咪达唑仑酸性条件下开环变水溶用于注射制剂，后者呢主要是增加分子刚性提高受体亲和力，并且使其对CYP450酶氧化反应不敏感，代谢更稳定通常起效快，半衰期中等或较短，用于催眠药比如三唑仑，阿普唑伦，艾司唑仑等等

参考文献(由于文献篇幅都过长，所以笔者只参考了部分内容并且因为用的是机翻，所以可能导致编写内容有一定的问题)

1. Hester J B. Triazolobenzodiazepines: fused triazole improves rigidity, metabolic stability against CYP450[J]. J Med Chem,1975,18(11):1193-1199. DOI:10.1021/jm00180a012
2. Rudolph U, et al. Benzodiazepine actions mediated by α-subunit subtypes of GABAₐ receptors[J]. PNAS,2005,102(32):11580-11585. DOI:10.1073/pnas.0405621102
3. Sigel E. Electron-deficient A-ring π-π stacking with receptor electron-rich aromatic pocket: 7-EWG substituent effect on binding affinity[J]. British Journal of Pharmacology,2009,156(7):1099-1112
4. Cook J M. C-ring ortho-halo substitution controls dihedral angle between A/C ring and receptor binding fit[J]. Journal of Medicinal Chemistry,1982,25(9):1065-1072.
   5.Eschenhof H. Metabolism of clonazepam and diazepam by human CYP3A4/CYP2C19: electron-withdrawing nitro group aromatic ring deactivation[J]. Epilepsia,1973,14(3):387-396.
   6.Olsen R W. Molecular basis of benzodiazepine binding to GABAₐ receptor α1 Ser205/Thr206氢键位点[J]. PLOS ONE,2012,7(8):e42101. DOI:10.1371/journal.pone.0042101
   7.Sternbach L H. The Benzodiazepines: Chemistry and Structure-Activity Relationships[J]. Journal of Medicinal Chemistry, 1968,11(1):1-12. DOI:10.1021/jm00098a001

-Angel