Z类药物大纲

Z药主要结合在主要结合在GABA_A受体的α和γ亚基之间。属于第三代安眠药。
本文主要介绍两种知名Z药：佐匹克隆所属的环吡咯酮类和唑吡坦（思诺思）所属的咪唑吡啶类。文章内容较长，建议跳转

1.环吡咯酮类（举例为典型的右左匹克隆以及分子结构对比苯二氮卓类对GABAA变构调节的对比）

环吡咯酮（佐匹克隆）的分子结构解构

佐匹克隆的分子式为 C₁₇H₁₇ClN₆O₃。我们可以将其结构划分为4个关键的功能模块（药效团）：

核心母核（双环体系）：5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡嗪-5-酮。这是一个由吡咯环（5元环）与吡嗪环（6元环）稠合而成的刚性平面骨架。该环系提供π-π堆积作用所需的疏水平面。
左侧取代基（吡啶环）：在母核的6位连接一个5-氯吡啶-2-基。吡啶环上的氮原子（N）和氯原子（Cl）是关键的氢键/卤键受体，用于锚定受体口袋。
右侧侧链（氨基甲酸酯键）：在母核的5位通过一个酯键/氨基甲酸酯（-O-CO-N-）连接。
末端药效团（哌嗪环）：氨基甲酸酯的另一端连接着4-甲基哌嗪环。哌嗪环上的叔胺氮原子（N-CH₃）在生理pH下易质子化，提供正电荷，与受体形成离子键或氢键。
手性中心：连接吡啶环的那个碳原子（即5位碳）是手性中心。

S-构型（右佐匹克隆） 对受体的亲和力是R-构型的约50倍，且毒性更低。

杂谈1-环吡咯酮如何结合变构GABAA受体（α₁/γ₂界面）：

结合2020年后基于冷冻电镜（Cryo-EM）解析的GABA-A受体结构其参考自文献 Nature 2018, Cell 2021，佐匹克隆与受体的结合并非那种钥匙和锁一样的关系，而是有点类似于诱导+契合…..？（可能形容不太准确具体微观作用如下：
分子模块（基团） 受体亚基及氨基酸残基 作用力类型（化学角度）吡咯并吡嗪酮母核 α₁亚基的Tyr209（芳香族侧链）。

π-π堆积作用：母核的离域电子云与酪氨酸的苯环面对面堆叠，提供基础结合亲和力。
5-氯吡啶环 α₁亚基的His101（咪唑环）和γ₂亚基的Met130（硫醚侧链）氢键/卤键：吡啶环上的N接受His101的氢键；Cl原子与Met130的硫原子形成S-π卤键，这是佐匹克隆区别于苯二氮䓬类的高选择性锚点 参考自文献：J. Med. Chem. 2022, 指出卤键贡献约30%的结合能。
氨基甲酸酯（-CO-）γ₂亚基的Tyr58（羟基）经典氢键：羰基氧作为质子受体，与酪氨酸的-OH形成强氢键，稳定变构效应。
质子化哌嗪环α₁亚基的Asp97（羧酸根）静电/盐桥作用：带正电的叔胺与带负电的天冬氨酸形成离子键，诱导胞外域构象闭合。同时，环吡咯酮虽然也依赖His101，但不依赖GABA即可紧密结合。这是因为环吡咯酮的吡啶环-Cl与γ₂亚基的Tyr127形成了苯二氮䓬所没有的额外卤键，使其即使在GABA缺失时也能稳定结合在受体上——出自文献：BMC Pharmacology and Toxicology 2019, 20(Suppl 1): 65）。

杂谈2-对比下来为什么环吡咯酮类和苯二氮卓类出现了部分激动和完全激动的差异呢化学本质在于“构象诱导”不同：

苯二氮䓬类（完全激动剂）：结合后，强力拉动α₁亚基的环状结构域，使其向β亚基方向倾斜，导致跨膜区离子通道打开的频率显著增加（开放概率极高，不了解的可以看看笔者写的苯二氮卓类药物分子结构解构文章）。

环吡咯酮类（还是以佐匹克隆为例，部分激动剂）：由于其母核缺乏苯二氮䓬那样的7元环柔性，不能像地西泮那样剧烈扭曲受体胞外域。它主要通过静电力（哌嗪-天冬氨酸盐桥）锁定受体构象，仅适度增加通道开放频率。这就是为什么佐匹克隆的镇静效应比地西泮弱，但记忆缺失副作用相对较少的原因——出自文献：Nature Communications 2021, 12: 5813）。

文献参考（笔者为机翻，且能力范围有限，可能有错误）

1.Zhu S, Noviello CM, Teng J, Walsh RM Jr, Kim JJ, Hibbs RE. Structure of a human synaptic GABAA receptor. Nature. 2018 Jul;559(7712):67-72.
该研究首次解析了人源α₁β₂γ₂GABA-A受体的高分辨率冷冻电镜结构，揭示了该受体与GABA及苯二氮䓬位点拮抗剂氟马西尼结合的分子细节，为理解苯二氮䓬类及相关药物的受体调节机制提供了结构模板。
2.Trifiletti RR, Snyder SH. Anxiolytic cyclopyrrolones zopiclone and suriclone bind to a novel site linked allosterically to benzodiazepine receptors. Molecular Pharmacology. 1984 Nov;26(3):458-469.
该经典研究发现，[³H]舒立克隆标记的是苯二氮䓬受体复合物上一个与苯二氮䓬识别位点存在变构关系的新位点。与地西泮等经典苯二氮䓬激动剂不同，[³H]舒立克隆的结合不受GABA、Cl⁻、戊巴比妥或曲卡唑酯的调节。环吡咯酮类药物（而非苯二氮䓬类）可加速[³H]Ro-15-1788从膜受体上的解离速率。综合结果表明，环吡咯酮类与苯二氮䓬类结合于受体复合物上的不同位点或不同变构形式。
3.Partial chemical characterization of cyclopyrrolones ([³H]suriclone) and benzodiazepines ([³H]flunitrazepam) binding site: Differences. Life Sciences. 1984;36(23).
该研究采用蛋白质化学修饰试剂处理大鼠海马膜，发现两种配体对半胱氨酸烷基化的敏感性相似，但对酪氨酸残基的化学修饰反应截然不同：[³H]舒立克隆的结合不受酪氨酸修饰影响，而[³H]氟硝西泮的结合则发生显著改变。这从分子层面证实了两类药物结合位点的微环境存在根本差异。
4.Concas A, Serra M, Santoro G, Maciocco E, Cuccheddu T, Biggio G. The effect of cyclopyrrolones on GABAA receptor function is different from that of benzodiazepines. Naunyn-Schmiedeberg’s Archives of Pharmacology. 1994.
该研究系统评价了佐匹克隆和舒立克隆对小鼠脑GABA-A受体复合物的体外及体内作用。环吡咯酮类与苯二氮䓬受体的相互作用表现为竞争性——佐匹克隆降低受体对[³H]氟马西尼的亲和力但不影响结合位点总数。舒立克隆（类似地西泮）可增强muscimol刺激的³⁶Cl⁻摄取并抑制[³⁵S]TBPS结合，而佐匹克隆的体外效能较低，提示其可能作为部分激动剂作用于苯二氮䓬受体。
5.The mechanism of action of zopiclone. European Psychiatry. 2020.
该综述指出，环吡咯酮类催眠药佐匹克隆的作用机制涉及对GABA-A受体的变构调节。佐匹克隆可 displacement [³H]氟硝西泮的结合（亲和力约28 nM），并增强通道阻断剂[³⁵S]TBPS的结合。
6.Binding properties of zopiclone. Scilit.
[³H]佐匹克隆具有高亲和力（K_D = 13.4 nM，海马组织）。与催眠类苯二氮䓬不同，佐匹克隆的结合不被GABA或巴比妥类药物增强，且对光亲和标记的敏感性低于苯二氮䓬激动剂。
7.Richter G, et al. The Z-Drugs Zolpidem, Zaleplon, and Eszopiclone Have Varying Actions on Human GABAA Receptors Containing γ1, γ2, and γ3 Subunits. Frontiers in Neuroscience.
该研究表明，不同Z-drugs对含不同γ亚基的GABA-A受体具有差异化的作用特征。
8.Structural requirements for eszopiclone and zolpidem binding to the γ-aminobutyric acid type-A (GABAA) receptor are different. PMC.
通过在α₁β₂γ₂ GABA-A受体的苯二氮䓬结合位点引入24个半胱氨酸突变，发现右佐匹克隆和唑吡坦与受体的结构要求不同，揭示了两者在结合模式上的差异
一些其他引用（文内标注了）：
1.Nature 2018, Cell 2021
2.BMC Pharmacology and Toxicology 2019, 20(Suppl 1): 65
3.Nature Communications 2021, 12: 5813

————Angel

2.咪唑吡啶类（本文举例为唑吡坦）

由于笔者能力有限，故文章所给出的解释并不完善，且有可能有部分错误。

唑吡坦，俗称思诺思，由商品名得名。是z药中最具有代表性的药物之一。其分子式为C19H21N3O，化学名称为2-(6-甲基-2-对甲苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-N,N-二甲基乙酰胺。^[Wikipedia]
唑吡坦的化学结构解析如下：
母核：唑吡坦的母核由一个咪唑环和一个吡啶环组成，其中咪唑环和吡啶环共享同一个氮原子。它们（不止咪唑吡啶类）与苯二氮卓类药物在化学结构上的主要区别也来自于此————他们都作用于苯二氮卓位点但母核不包含苯二氮卓骨架。
咪唑环取代基：在咪唑环的2位碳原子上，原本的氢原子被一个对甲苯基所取代。对甲苯基是一个具有强疏水性的取代基，帮助分子与受体更好结合。
咪唑环侧链：在咪唑环的第三位上有一条延伸出去的酰胺侧链。其中分为三个部分：亚甲基桥为连接酰胺到咪唑环的桥梁；羰基的强极性可以与受体上的氨基酸残基形成稳定的氢键；末端二甲基则增加分子局部疏水性。

咪唑吡啶的选择性

在《Structural and dynamic mechanisms of GABAA receptor modulators with opposing activities》这篇论文中，咪唑环上2位的对甲苯基取恰好与α1亚基特有的Phe77形成一个额外的疏水接触点——而在α2/α3/α5亚基中，这个位置被Leu或Val取代，失去了这个接触点。这个独特接触点使得唑吡坦有着独特的α1选择性。
{% note color:blue
GABAA α1亚基主要发挥镇静催眠作用的原因是因为其在大脑中主要分布在丘脑和大脑皮层，而α2和α3分布在杏仁核以及边缘系统上，这也是为什么α2亚基和α3亚基主要抗焦虑的原因
}

正是由于这个α1的选择，唑吡坦（咪唑吡啶类z药）产生了不同于钥匙扭动锁的关系，而是诱导契合反应（很奇妙的现象，似乎z药都这样）。γ2同步将口袋入口封闭，配体锁定。

与地西泮不同，唑吡坦的咪唑吡啶结构使得它能更深入的插入口袋，从而让Loop C产生更大的位移。而恰好，Loop C所来自的亚基正好就是α1亚基。而地西泮因为其苯二氮卓结构，插入配体口袋较浅，对Loop C影响有限，因此它更多是通过配体口袋的Loop D和Loop E的相互作用起效。这也通用于绝大多数苯二氮卓类药物。

当然，这个现象并不代表唑吡坦和其他咪唑吡啶类药物对GABAA起的不是正变构作用。与苯二氮卓类药物和其他Z-drugs相同的是，他们都仍属于GABAA正向调节剂，其作用仍是增加氯离子通道开放频率。

唑吡坦的独特梦游机制与顺行性遗忘

在正常睡眠中，大脑NREM期间的运动输出信号并不会传递到肌肉，但唑吡坦却依靠α1-α1的独特界面，区别于主要作用于α1-γ2界面的地西泮为代表的苯二氮卓类药物。而大脑中，α1高表达区域正好是运动输出和感觉整合的关键节点。同时，《The GABAA receptor modulator zolpidem augments hippocampal-prefrontal coupling during non-REM sleep》这篇论文甚至指出，唑吡坦增强了NREM期间海马体和内侧前额叶皮层之间的功能连接，这使得两个脑区之间的信息流传递更加密集。

联系上文，唑吡坦所导致的梦游，实际是由于NREM期间海马体和前额叶之间信息流传递异常增强导致的。通俗来说，唑吡坦的梦游机制，是由于运动兴奋通路被增强幅度高于运动抑制通路，从而导致了独特于苯二氮卓类药物的梦游。

同时，由于增强了信息流的传递，唑吡坦变相增强了大脑巩固记忆的能力。而唑吡坦的顺行性遗忘，则是因为海马体的编码模式将白日记忆转移至皮层，不是将当下经历写入记忆。这解释了为什么唑吡坦在整合记忆的同时还具有顺行性遗忘作用。不过这也又解释了唑吡坦对日间活动影响小的原理。

简述唑吡坦的娱乐性与独特去抑制

大部分的CNS抑制剂所导致的去抑制功效，本质是因为前额叶皮层被优先抑制，而前额叶正是负责冲动控制和风险评估的部分，正所谓“酒壮怂人胆”。地西泮等苯二氮卓类药物的药效，包含了前面提到前额叶抑制带来的去抑制、杏仁核抑制带来的焦虑减轻、海马体抑制带来的记忆功能受损、运动皮层抑制带来的肌松和共济失调。

上文中指出，唑吡坦在Loop C诱导契合的差异使得它在包含α1亚基的构象变化与地西泮有显著差异。同时，唑吡坦对γ2亚基的效应不明显，则揭露的它抑制运动效应不明显。而唑吡坦由于对α5亚基选择性低，因而不会导致像地西泮一样的顺行性遗忘；但相对的，其产生的海马体和前额叶之间信息流传递异常，使得它对记忆具体程度受到影响，导致了有记忆但记忆模糊的奇妙顺行性遗忘。

文献参考

由于笔者外语水平，文章阅读使用谷歌翻译和AI辅助，因此可能出现部分错误，望理解指正。

1.Structural and dynamic mechanisms of GABAA receptor modulators with opposing activities

2.Zolpidem is a potent stoichiometry-selective modulator of α1β3 GABAA receptors: evidence of a novel benzodiazepine site in the α1-α1 interface

3.The GABAA receptor modulator zolpidem augments hippocampal-prefrontal coupling during non-REM sleep

4.Structural requirements for eszopiclone and zolpidem binding to the GABAreceptor are different

5.Mechanism of action of the hypnotic zolpidem in vivo

————天晓